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      骨科植入物抗菌性能評價注冊審查指導原則(征求意見稿)
      發布日期:2024-03-26 19:57瀏覽次數:184次
      骨科植入物抗菌性能評價注冊審查指導原則(征求意見稿)旨在指導醫療器械注冊申請人對含抗菌成分的骨科植入物注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。本指導原則是對骨科植入物抗菌性能研究的注冊申報資料的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。

      骨科植入物抗菌性能評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

      本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對含抗菌成分的骨科植入物注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

      本指導原則是對骨科植入物抗菌性能研究的注冊申報資料的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

      本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規和現行有效的國家標準或行業標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

      骨科植入物抗菌性能評價.jpg

      本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷更新與完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。

      一、適用范圍

      本指導原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物(如抗生素骨水泥等)抗菌性能評價的相關要求;對于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導原則中相應的技術內容。本指導原則不包含對納米抗菌涂層(例如納米銀等)的骨科植入物的相關要求。對于相關產品除抗菌性能之外的性能評價,可以參照產品相應的指導原則。

      二、注冊審查要點

      (一)監管信息

      1.產品名稱

      產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名,需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求,可增加表述產品抗菌成分和基體材料組成等特征詞,例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。

      2.分類編碼

      根據《醫療器械分類目錄》,分類編碼參照相應骨科植入物,管理類別為III類。例如:含抗菌涂層金屬骨針的分類編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類編碼為13-04-01。

      3.產品屬性界定

      本指導原則適用于骨科無源植入性醫療器械產品以及屬性界定為以醫療器械為主的藥械組合產品,注冊申請人需提供國家藥品監督管理局主管部門出具的產品屬性界定意見,或者已上市同類產品管理類別和屬性的相關信息。

      (二)綜述資料

      1.產品描述

      產品的結構及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標準(如適用)、材料牌號信息、抗菌物質成分及符合標準(如適用)、交付狀態、滅菌方式、產品有效期信息。對于抗菌物質,應詳細描述其設計依據、作用機理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物,應描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分(API)或藥物,需描述藥物名稱、預期使用目的、主要作用方式和來源等,具體可參考藥械組合產品指導原則。

      2.型號規格

      對于存在多種型號規格的產品,需明確各型號規格的區別,采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表,對各種型號規格的結構組成、產品特征、性能指標、功能等方面加以描述。根據產品特征,明確產品的幾何尺寸。

      3.包裝說明

      需以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息,包括包裝材料的信息,并以列表形式說明所有包裝內容物。對于含抗菌物質的產品,需結合影響抗菌物質穩定性的因素,確認抗菌物質是否對包裝有特殊要求,說明與滅菌方法相適應的無菌屏障系統信息,以及無菌屏障系統形式是否對抗菌物質產生不利影響。

      4.與同類和/或前代產品的參考和比較

      需提供同類產品(國內外已上市)或前代產品(如有)的信息,闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品,需說明選擇其作為研發參考的原因。

      需綜述同類產品國內外研究、臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明申報產品與參考產品(同類產品或前代產品)在材料、結構設計、適用范圍及產品性能指標等方面的異同。明確產品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。

      5.適用范圍和禁忌證

      產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。

      5.1適用范圍

      適用范圍的表述需客觀、清晰,使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。

      5.2預期使用環境

      明確預期使用的地點(如醫療機構),說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

      5.3適用人群

      說明該器械目標患者人群信息,以及使用過程中需要考慮的因素、不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群(如適用)。對于適用人群的選擇,須充分考慮目標患者人群的臨床受益,并充分考慮所添加的抗菌物質可能對適用人群帶來的風險和危害。

      5.4禁忌證

      如適用,通過風險/受益評估后,針對某些疾病、情況或特定的人群,認為不推薦使用該產品,需明確說明。

      6.申報產品上市歷史

      如適用,提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回,分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

      7.其他

      對于含抗生素產品,申請人需明確藥物的來源,若藥物為外購,需提供雙方供貨協議或同類證明性文件,并明確注冊申請人對藥物的質量要求;提供藥物的藥學、藥理毒理研究資料綜述;申請人需結合全國及部分地區的細菌耐藥監測報告、中國人群中關節感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標準,提交支持文件,并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據。

      (三)非臨床研究資料

      1.產品風險管理資料

      注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理,提交風險管理資料(參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》),充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危險(源)、環境危險(源)、有關植入過程的危險(源)、由功能失效、疲勞所引起的危險、由抗菌物質引起的風險等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。

      風險管理報告需包括生產和生產后信息(具體內容參考GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e,f部分)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告需包括上述內容,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

      2.醫療器械安全和性能基本原則清單

      說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。

      3.產品技術要求

      產品技術要求的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求,同時結合產品具體適用的國家標準或行業標準以及產品特點,制定產品性能指標和檢驗方法,以保證產品安全、有效、質量可控。

      3.1產品型號/規格及其劃分說明

      提供產品規格型號、結構組成示意圖,列明制造材料、滅菌方法、有效期等內容。

      3.2性能指標

      產品技術要求中指標及檢驗方法需針對終產品制定,并進行驗證。

      3.2.1對于抗菌涂層,應考慮制定以下性能指標:

      表面質量(包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤)、涂層厚度、涂層形貌(如適用)、涂層與基體結合強度(如拉伸強度和剪切強度)、涂層硬度(如適用)、抗菌物質含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標等。

      3.2.2對于含抗生素骨水泥產品,性能指標需根據產品特性制定,包括但不限于:

      外觀、穩定性、內容物精度、擠入度(如適用)、凝固特性(面團時間、凝固時間、最高溫度)、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環氧乙烷殘留量等理化指標;對于所含抗菌藥物,需制定藥物定性、定量指標、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能指標;無菌等。

      3.3檢驗方法

      產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定,優先采用公認的或已頒布的國家標準或行業標準規定的檢驗方法,包括推薦性標準,需注明相應標準的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎,同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性,必要時可附相應圖示進行說明,文本較大的可以附錄形式提供。

      3.4附錄

      需明確產品各原材料符合的質控標準,如金屬材料的化學成分、顯微組織、內部質量、力學性能等符合的相關標準、表面元素分析、重金屬含量、X射線可見性、藥物的名稱(通用名及商品名稱)、化學結構式、分子式、組成成分、含量、來源或符合的中國藥典要求。

      3.5其他

      如有不適用的項目,需予以說明。

      對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品,需在產品技術要求中明確產品所具有的其他功能性、安全性指標。

      4.產品檢驗

      注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號,選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

      5.研究資料

      注冊申請人需說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據,需提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果,結合臨床需求制定性能指標接受標準。必要時,對于自建方法,需提供相應的依據及方法學驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

      注冊申請人需根據相關產品指導原則,提供產品材料、部件表面處理、產品設計相關靜/動態性能等方面的性能研究資料,并提供其可接受的依據,必要時,與已上市同類產品相關性能進行對比,以證明其安全有效性。針對骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料,包括但不限于如下內容:

      5.1化學/材料表征研究

      5.1.1含銀抗菌涂層

      對于含銀抗菌涂層的骨科植入物,提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質含量等研究資料。

      5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征

      申請人需明確含銀抗菌涂層的化學成分、含量、分布、物相組成,如適用,還應包括基體與抗菌涂層之間的過渡層、復合涂層各層的化學成分、含量和物相組成的表征,明確抗菌物質相關信息,如銀單質、銀合金、銀離子化合物(如AgNO3等),提供抗菌涂層成分表征研究資料。

      例如,對沿含銀涂層和過渡層厚度方向上的含銀抗菌物質的成分及含量變化趨勢(沿厚度方向)進行研究。

      5.1.1.2涂層厚度和結構

      申請人需明確涂層厚度、公差范圍、結構(如涂層梯度設計、層數)等,采用合適的測試方法,提供涂層厚度、結構等的篩選依據和研究資料。

      5.1.1.3表面形貌分析

      涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質的含量及抗菌物質的釋放行為,申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝,提供涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究資料。

      5.1.2多孔載碘抗菌涂層

      5.1.2.1涂層的成分表征

      申請人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝,明確所含抗菌物質的化學成分及含量、物相組成,例如,含碘涂層植入物的抗菌物質相關信息,如碘單質I2、碘化合物(有機物、無機物等),提供抗菌物質成分表征研究資料。

      5.1.2.2涂層厚度和結構

      申請人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結構(如孔徑、孔分布情況)等,采用合適的測試方法,提供涂層厚度、結構的研究資料。

      5.1.2.3表面形貌分析

      多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質的含量及抗菌物質的釋放行為,申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝,提供涂層表面粗糙度、微觀形貌(例如,微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數量等)等研究資料。

      5.1.3含抗生素涂層

      對于含抗生素涂層,提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。

      5.1.3.1提供藥物名稱(通用名及英文名稱)、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料;藥物定性、定量研究可參見《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。

      5.1.3.2對于藥物同載體聚合物混合形成的涂層,申請人應對載體聚合物的材料選擇進行論證,如聚合物的平均分子量(特性粘數)、分子量分布、旋光度(如適用)、聚合物同基體材料彈性模量關系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。

      對于載體聚合物材料,建議提供以下信息:

      5.1.3.2.1物理化學基本信息,如平均分子量(特性粘數)、分子量分布、玻璃轉化溫度(Tg)、熔化溫度(Tm,如適用)、密度等。

      5.1.3.2.2化學結構,共聚物應明確不同結構單元比例。

      5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機理。

      5.1.3.2.4聚合物鑒別,如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

      5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質的殘留水平。

      5.1.3.2.6混合物應明確各成分的重量百分比。

      考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對終產品的性能具有重要意義,如材料發生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩定性產生影響,則可能對終產品性能產生顯著的影響,因此申請人應對載體聚合物材料穩定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。

      5.1.3.3提供該產品與已獲準進入中國市場的含抗生素涂層產品在所含藥物種類、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料;

      5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產工藝流程及關鍵控制點的研究資料,重點關注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產品加工工藝(如滅菌)對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料;

      5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據、載藥基質選擇依據(如適用)、可降解基質的降解特性及降解產物安全性(如適用)的相關研究資料或文獻資料;

      5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料,包括:

      5.1.3.6.1藥物涂層完整性

      藥物涂層完整性表征是對藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個涂層表面的區域上進行。

      5.1.3.6.2藥物涂層厚度

      藥物涂層厚度應采用定量表征,測量產品表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當的測量位置和測試次數,測試段數量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對特定特征或標志處(如孔槽、螺紋處等)也應當評估。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

      5.1.3.6.3藥物涂層均勻性

      藥物涂層均勻性宜采用定量表征,將實際區域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。測試段的尺寸(如長度、面積或質量)和被測產品分段數量的選擇應有合適的理由。

      5.1.4含抗生素骨水泥產品

      對于含抗生素丙烯酸樹脂骨水泥,按照《人工關節置換術用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術審查指導原則》,提供理化性能、工作特性曲線、單體殘留評價、動靜態力學性能研究資料。

      對于含抗生素骨水泥產品,注冊申請人還需準備相關申報資料,包含但不限于:

      (1)提供產品設計的立題依據,明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性;

      (2)提供藥物名稱(通用名及英文名稱)、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料;注冊申請人需提供藥物的藥學、藥理毒理研究資料綜述;

      (3)提供該產品與已獲準進入中國市場的含抗生素骨水泥產品在所含藥物種類、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料;

      (4)提供含抗生素骨水泥產品的生產工藝流程及關鍵控制點的研究資料,重點關注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產品加工工藝(如滅菌)對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料;

      (5)提供含抗生素骨水泥產品中藥物含量選擇依據的相關研究資料或文獻資料。

      5.2物理和機械性能研究

      建議申請人參照相應骨科植入物的指導原則和標準試驗方法對系統或組件進行相關物理和機械性能研究。申請人需結合產品在各項物理和機械性能試驗中的受力情況、產品的結構設計、規格尺寸等因素,分別選取最差情況開展試驗,并提供最差情況的選擇依據。若申報產品通過與同品種產品對比方式論證相關性能的可接受性,可優先選擇材料、結構、工藝相同或相近的產品進行比較。

      針對表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點,申請人應關注涂層與基體的結合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響,并進行相關驗證。針對含有抗生素成分的骨科植入物(如抗生素骨水泥等),抗生素對基體材料的影響,并進行相關驗證。

      5.2.1涂層與基體的結合強度

      申請人需提供涂層與基體的結合強度研究資料,如抗拉、剪切粘結強度、涂層與基體的附著力(如采用劃痕法、洛氏壓痕法測定),考慮含抗菌涂層的植入物預期使用部位的受力情況,研究在產品表面受到張應力(靜態或疲勞載荷)時,抗菌涂層發生開裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質釋放行為的風險,提供針對上述風險的相關研究資料,論證其可接受性。

      5.2.2涂層制備工藝對基體材料的影響

      申請人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點,結合制備工藝方法研究涂層制備工藝對于基體材料可能產生的不利影響,如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等,提供研究資料論證涂層制備工藝對基體材料不利影響的可接受性。

      5.3抗菌物質釋放特性研究

      需考慮抗菌物質的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素,研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質釋放區域在模擬體液中的抗菌物質(如銀離子、碘單質、抗生素等)釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時間的關系,提供抗菌物質釋放特性的研究資料,論證涂層抗菌物質釋放性能的臨床可接受性。如果過渡層存在降解及腐蝕風險,需研究過渡層物質的釋放特性,提供研究資料分析論證其臨床可接受性。

      對于含抗生素的產品,申請人需提交藥物釋放的研究資料或文獻資料,藥物體外釋放研究可參見《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。同時,結合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度(MIC)、防耐藥變異濃度值(MPC值)明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性,并提供相關的分析驗證報告。

      5.4體外抗菌/抑菌性能研究

      針對產品宣稱的抗菌/抑菌效果,采用體外抗菌/抑菌試驗進行驗證,對于體外抗菌/抑菌研究需考慮產品擬使用部位及感染類型,結合產品抗菌/抑菌機理,選取合適的菌種及配套培養基、培養方式、接觸方式,如菌落數/細菌數量計算、細菌形態觀察、活死細菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌/抑菌試驗的設計可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評價方法》、GB/T 21510《納米無機材料抗菌性能檢測方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評價方法》、SN/T 3122《無機抗菌材料抗菌性能試驗方法》、YY/T 1477.1《接觸性創面敷料性能評價用標準試驗模型 第1部分:評價抗菌活性的體外創面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價方法》等標準的適用部分,需明確試驗設計的依據,提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀察方式設定、對照組選擇的依據及合理性分析。

      對于細菌的選擇,一般應包含革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌,可采用金黃色葡萄球菌(S. aureus)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)、大腸桿菌(E. coli)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和綠膿桿菌(P. aeruginosa)等進行研究,對植入體表面抗菌/抑菌性能進行表征,包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征,可采用掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)對細菌形貌進行觀察,采用活死染色等觀察細菌膜通透性的變化。

      5.5生物學特性研究

      產品的生物相容性評價需涵蓋終產品,按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》(國食藥監械[2007]345號)中的審查要點進行風險評價,充分考慮抗菌物質持續作用時間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響,必要時,根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、刺激或皮內反應、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導的致熱性等。 

      對于含抗生素的植入物,需重點關注藥物涂層相關長期風險并進行生物相容性評估,如需要進行生物學試驗的,部分項目(如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性)可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數據合并評估;也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗(例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性)。

      對于產品所含藥物可能影響生物學試驗結果的,申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。

      當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的抗生素時,申請人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性,但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發生改變。如產品使局部或系統的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍,則可能還需要進行附加的安全性研究。

      5.6動物試驗研究

      需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究,需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》進行,并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性,以及對臨床的借鑒意義。

      動物模型的選擇需根據免疫系統、細菌耐受、體內環境穩定性等選取,試驗設計方面注意樣本量和評價方法的科學性。對實驗動物種屬、感染模型、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、給藥方案(包括單次劑量、給藥方式、每日次數和持續時間)、組別設計及試驗分組(試驗組和對照組情況)、觀察時間點、抗菌效果評價指標、數據收集及處理分析等具體試驗情況應予以明確,模型應涵蓋所申報產品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態下進行試驗,如:試驗中所使用的微生物的種類和數量應當和臨床上所預期接觸人體部位具有的微生物的狀態相似。試驗觀察指標可根據試驗目的包括以下內容:體重及體溫監測、影像學評價(X-ray、Micro-CT等)、血液學指標、尿液、細菌活力監測、大體觀察、組織病理學分析、抗菌成分檢測等。

      5.7安全性研究

      對于含新抗菌材料產品,需提供涂層體內安全性研究,如抗菌材料在體內的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料,并確定其在組織中的蓄積和存在形式。

      5.8清洗和滅菌研究

      5.8.1清洗

      明確生產工藝中涉及的各種加工助劑(如切削液等)的質量控制標準。明確產品的清洗過程,提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

      由于清洗過程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質反應以及抗菌物質減少等,申請人需考慮清洗工藝對抗菌物質抗菌效果、釋放行為等方面的影響,提供相應研究資料論證可接受性。

      5.8.2滅菌研究

      描述用于保證產品無菌的質量保證體系,明確滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL)。產品的無菌保證水平(SAL)需達到10-6。

      5.8.2.1生產企業滅菌

      對于經輻照滅菌的產品,需明確輻照劑量及相關的驗證報告,具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經環氧乙烷滅菌的產品,需提供滅菌結果確認和過程控制報告,具體可參照GB 18279系列標準。

      由于滅菌工藝可能導致抗菌物質改性、失效等,申請人需考慮滅菌工藝對抗菌物質抗菌效果、釋放行為等方面的影響,提供相應研究資料論證可接受性。

      5.9磁共振兼容性研究

      申報產品若預期在磁共振(MR)環境中使用,建議開展MR環境下的行為屬性的相關驗證,根據YY/T 0987系列標準對產品在MR環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估,關注磁共振成像對藥械組合產品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據研究報告,列出MR試驗設備、磁場強度、比吸收率(SAR)等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果,研究報告相關信息在說明書中予以明示。

      如申請人未對申報產品進行MR環境下行為屬性的相關驗證,需明確該產品尚未在MR環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估,需在說明書的警示中注明相關內容,提示其存在的風險,由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。

      5.10穩定性研究

      申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。

      貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據。老化試驗需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料,則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

      需提交運輸穩定性驗證資料,可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行,如:產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等,提交運輸穩定性驗證資料,證明在規定的運輸條件下,運輸過程中環境條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

      由于可能存在抗菌物質對包裝材料的氧化、抗菌物質與包裝材料發生化學反應等風險,從而影響貨架有效期或者產品表面產生有害物質殘留等,申請人需考慮抗菌物質對包裝材料的影響、可能產生的有害物質、抗菌物質改性或失效等風險,提供相應的穩定性研究資料,提供貨架有效期內抗菌物質有效性驗證資料,論證其可接受性。

      申請人需關注抗菌物質在儲存有效期內的化學變化、釋放對于產品安全性和有效性的影響。對于藥械組合產品,應進行長期的穩定性測試以定義產品貨架有效期內的藥物特性。對于藥物相關的穩定性,建議參考藥品相關指導原則進行穩定性研究,如對放置條件的選擇等。

      (四)臨床評價資料

      注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下,按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

      1.同品種醫療器械臨床數據

      詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

      2.申報產品臨床試驗數據

      如需開展臨床試驗,申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素,若開展申報產品臨床試驗,則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗,并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

      申請人如有境外臨床試驗數據,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

      對于藥械組合產品,應符合《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》關于臨床評價的相關要求。

      (五)產品說明書和標簽樣稿

      產品說明書、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關國家標準、行業標準的要求,例如YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求》。

      說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境(含工作條件)有要求的,在說明書中需予以明確。

      申請人需根據抗菌物質含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時間、體內和體外抗菌試驗等研究資料,在說明書警示中明確在不使用抗菌藥物干預的情況下,抗菌物質對所研究的各個菌種的有效抑菌率以及對應的有效抗菌/抑菌作用時間,為臨床醫生提供參考。明確術前的患者選擇、具體適應證和禁忌證等內容,明確臨床使用過程中抗菌物質可能導致的患者過敏、延遲愈合、不愈合等風險以及可能導致抗菌物質無法發揮預期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項等內容,需針對上述情形,明確后續采取的相應治療措施等內容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下,不得宣稱產品具有長效、廣譜抗菌和預防感染作用等表述。

      (六)質量管理體系文件

      按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

      三、參考文獻

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      [3]國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會.醫療器械臨床試驗質量管理規范: 國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會2022年第28號[Z].

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      [12]國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證: 國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版)等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].

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