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      I型膠原軟骨修復產品注冊審查指導原則(征求意見稿)
      發布日期:2024-03-28 22:02瀏覽次數:130次
      I型膠原軟骨修復產品是組織工程醫療產品之一,今日,國家藥監局發布《I型膠原軟骨修復產品注冊審查指導原則(征求意見稿)》,并面向公眾公開征求意見。具體見正文。

      I型膠原軟骨修復產品是組織工程醫療產品之一,今日,國家藥監局發布《I型膠原軟骨修復產品注冊審查指導原則(征求意見稿)》,并面向公眾公開征求意見。具體見正文。

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      I型膠原軟骨修復產品注冊審查指導原則(征求意見稿)

      本指導原則旨在指導注冊申請人對I型膠原軟骨修復產品注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

      本指導原則是對I型膠原軟骨修復產品注冊申報資料的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

      本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

      本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

      一、適用范圍

      根據產品的形式,I型膠原軟骨修復產品主要分為兩大類:I型膠原軟骨修復凝膠,具有微觀網絡結構;I型膠原軟骨修復固體支架(包括海綿狀或膜片狀),可為單層或多層。本指導原則適用于I型膠原軟骨修復凝膠類產品。

      本指導原則所涉及的I型膠原軟骨修復凝膠類產品,是指所用原材料限定于由動物(牛、豬、鼠、魚等)的組織(皮膚、肌腱、骨骼等)提取、分離及純化(交聯或非交聯)得到的I型或I/III型膠原蛋白,可采用不同的物理、化學交聯方法及其它工藝制備而成的凝膠狀支架產品。

      該指導原則不適用于重組膠原蛋白制成的產品,也不包括含細胞(如軟骨細胞、間充質干細胞)、生物因子(如干細胞生長因子、骨形態發生蛋白)等的產品,亦不包括預期與細胞或生物活性因子組合使用的產品。相關藥械組合產品應遵循其它相關標準或指導原則等的要求,復合其他材料制備的特殊設計及創新設計的軟骨修復產品可參考本指導原則中適用的部分。

      二、注冊審查要點

      (一)監管信息

      1.產品名稱

      產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,或以產品臨床預期用途、固化方式、適用部位為依據命名,需符合《醫療器械通用名稱命名規則》等相關法規的要求。

      2.分類編碼

      根據《醫療器械分類目錄》,分類編碼為13-10,管理類別為III類。

      (二)綜述資料

      1.產品描述

      需全面描述產品I型膠原蛋白及其它成分的含量、純度及來源,產品結構形式(結構示意圖和/或實物圖)、主要成型工藝、工作原理、交付狀態、滅菌方式及貨架有效期等,以及區別于其他同類產品的特征等。

      2.作用機理

      需描述產品的作用機理,建議提供產品的操作步驟說明及圖示。

      3.適用范圍和禁忌證

      產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能和功能相符。

      3.1適用范圍

      I型膠原軟骨修復產品一般用于限定面積的軟骨缺損的修復,需明確預期手術術式、植入部位及與其組合使用的其它器械和醫療產品。

      3.2預期使用環境

      明確預期使用的地點(如醫療機構的條件),說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

      3.3適用人群

      明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

      3.4禁忌證

      如適用,通過風險/受益評估后,針對某些疾病、情況或特定的人群,認為不推薦使用該產品,應當明確說明,如對產品材料成分過敏的人群。

      4.產品型號規格

      提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品,需明確各型號、規格的區別,采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表,對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。需提供體現產品設計特征的關鍵信息,如成分配比、體積或重量、產品裝量等。

      5.與同類產品或前代產品的比較信息

      應當提供同類產品(國內外已上市)或前代產品(如有)的信息,闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品,應當說明選擇其作為研發參考的原因。

      申請人需綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢,同時列表比較說明申報產品與參考產品(同類產品或前代產品)在材料工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍、作用方式、應用技術等方面的異同。明確產品有無使用新材料、新的活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理和新功能。

      6.包裝說明

      提供產品的包裝信息,包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫療器械,應當說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

      (三)非臨床資料

      1.產品風險管理資料

      注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理,提交風險管理資料(參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》),充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危險(源)、環境危險(源)等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。

      風險管理報告需包括生產和生產后信息,具體內容參考GB/T 42062第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告需包括上述內容,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

      2.醫療器械安全和性能基本原則清單

      說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。

      3.產品技術要求的主要性能指標

      產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上,注冊申請人需根據產品的特點,制定確保產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂,或經過充分的驗證。

      3.1產品型號/規格及其劃分的說明

      列表說明產品的型號、規格,明確產品型號、規格的劃分說明,明示產品組成及結構。推薦采用圖示和/或表格的方式。

      3.2性能指標

      根據產品特性,選擇適用的項目進行規定,例如外觀(如性狀、顏色)、可見異物、裝量、膠原蛋白含量、復合成分含量(若適用)、總糖含量、脂肪含量、伴生的其他類型膠原、雜蛋白分析、水分、酸堿度、熾灼殘渣、酸水解產物、色氨酸檢查(去端肽時)、重金屬總量和微量元素、添加劑(包括溶劑)殘留、交聯劑殘留(若適用)、無菌性、環氧乙烷殘留(若適用)、細菌內毒素等。

      3.3檢驗方法

      產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定,檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法(可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準);自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎,同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性,必要時可附相應圖示進行說明,文本較大的可以附錄形式提供。

      3.4附錄

      產品材料的理化性能特征,以資料性附錄形式體現。對于膠原材料,一般需考慮熔點、膠原蛋白分子量(含動力黏度)、膠原蛋白純度、肽圖,同時建議考慮膠原蛋白高級結構分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩定性、膠原蛋白-細胞相互作用等。

      4.研究資料

      注冊申請人需提供產品技術要求的研究和編制說明,包括功能性、安全性指標的確定依據,所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。需提供產品材料和產品設計相關理化及生物性能的研究資料,并提供其可接受的依據,必要時,與已上市同類產品相關性能進行對比,以證明其安全有效性。研究資料選擇適用的項目進行研究驗證,主要包括但不限于如下研究項目:

      4.1化學/材料表征研究

      4.1.1膠原蛋白材料表征

      需明確產品I型膠原的具體來源及其制備工藝。膠原蛋白材料的表征至少需包括如下項目:

      4.1.1.1 I型膠原蛋白分子量

      按照YY/T 1805.2《組織工程醫療器械產品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法》 進行測試。

      4.1.1.2 I型膠原蛋白純度

      膠原蛋白具有其他蛋白所沒有的三股螺旋結構,可以在特異性的膠原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸;而非膠原蛋白卻不會受到膠原蛋白酶的水解作用。因此,可以利用膠原蛋白酶水解樣品,結合考馬斯亮藍對牛血清白蛋白(BSA)染色極限的確定,檢測膠原蛋白樣品中所含雜蛋白總量,進而通過相應計算得到膠原蛋白純度。

      具體方法參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中的規定進行。

      4.1.1.3 肽圖

      參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。即,將樣品進行熱變性后,通過胰蛋白酶使變性膠原降解;然后按照《中華人民共和國藥典》四部3405肽圖檢查法第一法規定的方法進行。

      4.1.1.4其它

      隨著相關行業標準的更新,需進一步開展膠原蛋白高級結構分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩定性、膠原蛋白-細胞相互作用等研究。

      4.1.2產品組成成分表征

      4.1.2.1 I型膠原蛋白鑒別

      參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》規定方法進行測試。即,按照《中華人民共和國藥典》四部0541電泳法第四法規定的方法進行,用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法,分離膠濃度為7%,加樣量應不低于20μg,比較樣品、I型膠原蛋白對照品經過SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析后的譜帶。樣品與I型膠原蛋白對照品電泳條帶應一致。

      4.1.2.2膠原蛋白含量

      參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。I型膠原蛋白原料經干燥恒重后,精密量取供試品(約相當于含氮量1.0mg~2.0mg),按照《中華人名共和國藥典》四部0731蛋白質含量測定法第一法規定進行,得到樣品中總蛋白含量,結果以干重計。

      膠原蛋白含量(%)= 樣品中總蛋白含量(%)× 純度

      4.1.2.3 總糖含量

      參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試,以D-無水葡萄糖為對照,精確量取空白組(HCl 0.01mol/L)、對照組系列溶液(含D-無水葡萄糖20-100ug)、供試品溶液(含膠原2~20mg,HCl 0.01mol/L)各2ml,精確加入5%苯酚溶液1mL,然后迅速加入濃硫酸5.0mL,搖勻,40℃水浴保持40min,取出后迅速放入冰水中冷卻20min。利用樣品中多糖在硫酸的作用下先水解成單糖,并迅速脫水生成糖醛衍生物,然后與苯酚生成橙黃色化合物,在波長490nm處進行比色測定。然后通過對照品吸光度-濃度回歸方程,計算出樣品中相當于以D-無水葡萄糖的質量。

      4.1.2.4脂肪含量

      參照YY/T 1453中規定方法測試。即,稱取干燥恒重的樣品3g-5g(約含脂肪20mg-100mg),移入到250mL燒瓶中,加入約100mg焦性沒食子酸和十一碳酸甘油三脂內標溶液2mL,加入幾粒沸石,再加入2mL 95%乙醇,混勻。然后加入8.3mol/L鹽酸溶液10mL,混勻。將燒瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震蕩下燒瓶,使粘附在燒瓶上的顆粒物混入溶液中。水解完成后,取出燒瓶冷卻至室溫。最后加入10mL乙醇混勻。按照GB/T 22223的方法對樣品中的總脂肪含量進行測定,結果以樣品干重計。

      4.1.2.5伴生的其他類型膠原    

      與I型膠原伴生的III型膠原、V型膠原,對I型膠原自組裝有影響,應評估和控制其在終產品中的含量,以確保產品批次間的一致性。其中,III型膠原作為I型膠原主要的伴生膠原,可以采用天狼猩紅染色或者更精確的免疫組化、免疫熒光、ELISA等技術對I型和III型膠原進行鑒別與量化。

      天狼猩紅染色法鑒別I型膠原與III型膠原的原理是:由于天狼猩紅是一種強酸性陰離子染料,可與呈堿性的膠原反應,使膠原纖維在偏振光照射時,產生明顯的雙折光現象。不同的膠原纖維具有不同的旋光性,在偏振光顯微鏡下呈現相異的顏色,借以區分I、II、III和IV型膠原。其中,I型纖維緊密排列,顯示很強的雙折光性,呈黃色或紅色的纖維;II型纖維顯示弱的雙折光,呈多種色彩的疏松網狀分布;III型纖維顯示弱的雙折光,呈綠色的細纖維;IV型纖維顯示弱的雙折光的基膜,呈淡黃色。因此,可以通過天狼猩紅染色對I型膠原和III型膠原進行鑒別與量化。

      天狼猩紅染色法:I型膠原溶液經冷凍干燥后,通過常規石蠟包埋、切片(約5μm)、脫蠟至水,然后切片在1g/L的天狼猩紅溶液中染色1h。染色后切片經過常規脫水透明后,用中性樹脂封固,室溫放置干燥。干燥后的切片在偏光纖維鏡下觀察拍照,并通過圖像分析軟件對兩種顏色的膠原纖維面積進行分析,得到不同類型膠原的含量。

      4.1.2.6重金屬總量和微量元素

      其中,重金屬總量以Pb計。取膠原熾灼殘渣下遺留的殘渣,按照《中華人民共和國藥典》0821重金屬檢查法第二法進行。

      微量元素參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。即,精密稱取樣品,經硝酸消化,制成供試品溶液,通過原子吸收分光光度計測定鉻、鎘、銅、鐵、鎳、鉛、鉬的含量,用原子熒光光譜儀分析法測定砷和汞的含量。

      4.1.2.7有毒物殘留

      I型膠原提取制備過程中,可能存在有毒成分如三氯甲烷、過氧乙酸等殘留。參照《中華人民共和國藥典》相應檢測方法進行測試。

      4.1.2.8酸堿度

      酸堿度(pH值)是影響膠原分子發生自組裝的關鍵條件,pH為7.0-7.5 的膠原溶液可以順利的形成凝膠且成膠時間和成膠效果不會受到明顯的影響。按照《中國藥典》 四部通則0631的pH值測定法,取膠原凝膠前驅體溶液,采用酸度計測定pH值。

      4.1.2.9外源性DNA殘留     

      按照《中華人民共和國藥典》四部3407外源性DNA殘留量測定法“熒光染色法”或“定量PCR法”進行?;蛘邊⒄誝Y/T 1876《組織工程醫療產品 動物源性生物材料DNA殘留量測定法:熒光染色法》中規定方法測試。

      4.1.2.10 α-Gal殘留

      α-半乳糖基抗原(簡稱 Gal 抗原)是動物組織、器官移植到人體引起超急性免疫排斥反應的主要靶抗原,廣泛存在于牛、豬和其他低等動物體內,人體由于有 2 個堿基錯位變異而不表達 Gal 抗原,但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗體,因此當人體接受含有 Gal 抗原的組織或生物材料時就會引起補體介導的抗體依賴型細胞毒性效應,引起免疫排斥及免疫毒理反應。Gal 抗原缺失小鼠已被廣泛應用于異種免疫原性評價。參照YY/T 1561《組織工程醫療器械產品 動物源性支架材料殘留α-Gal》中規定方法進行測試。

      4.1.2.11 EO殘留

      對于經環氧乙烷滅菌后產品的EO殘留量的可耐受接觸限量,建議參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價 第7部分:環氧乙烷殘留量》中4.3.5.2的要求進行規定。

      4.1.2.12復合組分分布

      對于含復合材料(如緩沖液、中和成分等)的產品,需通過紅外光譜、拉曼光譜、X射線能譜等方法對原材料中復合組分的分布進行研究。

      4.2物理和機械性能研究

      4.2.1凝膠化性能和可注射性

      凝膠化性能對原位注射賦型的膠原水凝膠非常重要,可以通過傾斜法、濁度法、光散射法以及動態流變儀等檢測手段表征膠原分子聚合動力學、聚合能力、凝膠化時間等。

      4.2.1.1凝膠化性能

      傾斜法:將調整到中性的膠原溶液裝入玻璃試劑瓶中,間隔固定時間倒置觀察玻璃瓶中溶液流動情況,當倒置后溶液不流動則表明膠原溶液已固化交聯,此時的時間定義為凝膠化時間。

      流變學測試:將調整到中性的膠原溶液滴加在流變儀測試臺上,在固定剪切頻率0.1 rad/s和固定形變0.1%下,測試樣品儲能模量(G’)和損耗模量(G’’)隨時間的變化曲線,初始時儲能模量低于損耗模量,一定時間后,儲能模量等于損耗模量,該時間點定義為成膠時間。

      水凝膠交聯度在很大程度上影響著物理性能,實際交聯程度與理論交聯程度的比值可直接反映交聯度。在某些情況下,可簡單地通過計算成膠后浸出物的比例來反映水凝膠交聯程度。

      4.2.1.2可注射性

      主要通過測量剪切粘度來予以判定。

      剪切變稀表征:以流變儀和固定形變(0.1%),進行剪切應力掃描或剪切頻率掃描,測試隨剪切應力或剪切速率增加水凝膠樣品的粘度變化。

      宏觀可注射性:通過壓縮實驗檢測推動注射器所需力大小,考察不同條件下(儲存時間、注射濃度、溫度、針頭大小等)其可注射性能。

      4.2.2水性環境下的形態穩定性

      4.2.2.1溶脹或收縮性能

      正常軟骨的含水率約為70%(65%-80%),并因此維持著良好的營養物質透過性能。高的含水率有利于支架材料相關營養物質的滲透運輸。通過測定材料浸泡前后的質量或者體積變化對材料的溶脹速率、或收縮性能進行表征。

      將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并記錄體積,然后將樣品浸泡于pH 7.4的PBS緩沖液中,置于37℃恒溫搖床中,放置固定時間,取出水凝膠材料,用濾紙擦掉材料表面多余水分,進行稱重并測定樣品體積。分別計算溶脹和收縮情況下樣品質量和體積變化率。

      4.2.2.2保水性

      制備好的水凝膠放置在舒適的自然條件下,記錄溫濕度變化。在一段時間內測定凝膠的質量變化,用質量百分數表示。前后質量差與初始質量之比定義為質量變化百分比。              4.2.3體外力學性能

      機械性能或者粘彈性在影響細胞行為與細胞誘導的基質重塑中具有重要作用,根據材料的形態與大小選擇,通過流變儀、動態力學分析儀(DMA)、納米壓痕儀(Nano-indenter)等對膠原水凝膠力學性能(壓縮、剪切等模式)與粘彈性(蠕變、應力松弛、動態力學)進行測試。需注意材料模量等與組織的匹配度及體內生物力學微環境影響下的穩定性。

      4.2.3.1彈性模量

      以DMA對樣品進行壓縮測試,分析其壓縮曲線,在低形變線性彈性區(一般0 -15%)計算樣品的彈性模量。

      4.2.3.2蠕變和應力松弛

      在應力松弛表征時,固定材料形變,觀察應力隨時間的變化趨勢;在蠕變行為表征時,固定施加在材料上的初始應力,觀察形變隨時間的變化趨勢。

      4.2.3.3體外抗疲勞性能

      對于承重部位的軟骨,在人的日?;顒又幸洑v反復的擠壓,因此對于膠原水凝膠軟骨修復材料的抗疲勞力學性能也提出了相應的要求,可采用液體浸沒式材料動態力學性能測試儀(DMA)等儀器對水凝膠的抗疲勞性能進行考察。

      循環壓縮強度:通過壓縮加載-卸載循環研究水凝膠的能量耗散。膠原水凝膠樣品被壓縮到一定應變(一般0-30%)下循環10次。需根據應力應變定義出能量耗散方程。

      通過兩種加載方法測試材料的抗疲勞性能:第一種為線性循環加載,使用DMA測試,以恒定加載速率加載至固定壓力,然后以相同速率卸載,循環一定次數,獲得應力-應變曲線;第二種為循環加載卸載,使用DMA進行測試,以恒定的加載壓力和加載-卸載頻率,循環一定次數,獲得形變隨時間變化的曲線。

      4.2.4微觀結構

      膠原水凝膠的纖維網絡結構模擬了細胞外基質(ECM)的微觀結構,影響細胞的粘附、鋪展和分化??蓪⑺z樣品經液氮處理后凍干,通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察纖維形態、直徑、分布以及多孔結構。拍攝后的圖像可采用Image J等圖像處理軟件對其進行處理和數據收集,而后進行統計計算,但凍干過程引起了凝膠網絡結構改變,故僅作為間接評價方法?;蛘?,水凝膠樣品直接采用低溫掃描電子顯微鏡(cryo-SEM)或環境掃描電子顯微鏡對樣品的孔結構、纖維形態等進行表征。

      4.2.5傳質性能

      物質傳遞性能指細胞、營養、廢物物質向基質中或者在基質中擴散的能力,可通過熒光染料-共聚焦顯微鏡、擴散室、光密度分析等表征。材料需有利于細胞黏附、遷移和增殖;有利于氧氣和營養物質傳輸;有利于代謝物的排出和組織的長入。

      為檢測膠原水凝膠營養物質的透過性能,可采用氯化鈉作為營養物質中離子性物質的代表,色氨酸作為小分子營養物質的代表,測定氯化鈉和色氨酸的透過率;同時,可通過共聚焦顯微鏡觀察熒光蛋白分子的擴散來表征水凝膠對蛋白分子的透過率。

      4.3生物學特性研究

      4.3.1生物相容性評價資料

      生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》相關要求,生物相容性評價資料可以參考《醫療器械生物學評價指南》,結合產品的預期接觸部位和累積使用的接觸時間,必要時開展生物學試驗。生物學風險評價終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性。需結合物理和/或化學表征、降解性能等論證產品在上述各項生物學風險評定終點的安全性。

      4.3.2生物學性能

      對產品與軟骨修復相關的生物學性能進行評價,一般可開展產品對細胞的粘附、遷移、增殖、分化等影響的生物學性能評價試驗。I型膠原軟骨修復產品(支架或凝膠)在植入軟骨缺損部位后,通過宿主細胞(骨髓間充質干細胞、滑膜來源干細胞、周圍軟骨細胞)的遷移長入、增殖、分泌細胞外基質,預期將形成透明軟骨組織/纖維軟骨組織,實現對軟骨病損部位的修復再生。這個修復再生過程可能會長達6個月至1年,在這個過程中,患者被動/主動的活動對植入部位施加的力學載荷也可能與產品的修復再生效果相關。

      在擬進行體外模擬研究而設定體外試驗參數時,宜充分考慮與產品修復再生關節軟骨相關的體內因素,如細胞類型、細胞數量、力學刺激等。用作體外研究的產品樣品宜具有代表性,需注意樣品尺寸(厚度)與全型產品不同對體外試驗結果的影響。體外細胞試驗宜選擇預期體內發揮修復再生作用的主要細胞類型,細胞接種方式、細胞接種數量要能與植入后初期/早期能長入/遷移入產品的方式和細胞數量相適宜。需要對采用的細胞培養條件提供合理化理由,例如考慮體內軟骨修復時的體液環境/軟骨的營養方式等,可考慮采用無血清培養基或低百分比含量血清的培養基、低氧培養條件等。體外細胞試驗也可考慮施加力學刺激,例如靜水壓。

      在體外細胞試驗環節,需對與I型膠原軟骨修復產品軟骨修復相關的生物學性能建立半定量/定量的指標和檢測方法。例如,如考慮I型膠原軟骨修復產品支持軟骨相關細胞的增殖、遷移和/或細胞外基質的分泌等,這些性能與軟骨修復相關,則宜建立相應的檢測細胞增殖、遷移和/或細胞外基質分泌等試驗方法,通過對多批次產品的檢驗/工藝研究,獲得相關的試驗數據。由于體外細胞試驗的特性和局限性,在研發/工藝研究過程中,需要通過動物試驗、臨床試驗結果來驗證這些預期生物學性能的相關性。推薦在這樣的體外試驗/細胞試驗、體內動物試驗/臨床試驗環節中,確定I型膠原軟骨修復產品與其軟骨修復間具有因果關系的生物學性能。并且,由于體內動物試驗費時和不易進行,推薦建立體外生物學/細胞試驗的定量檢測方法,對與產品軟骨修復具有因果關系的生物學性能進行表征,從而可作為不同批次間I型膠原軟骨修復產品的關鍵質量控制指標之一。從另一方面考慮,這也是由于I型膠原軟骨修復產品材料特性影響因素眾多并且特性復雜,例如提取的I型膠原受動物來源、提取工藝的影響,I型膠原具有復雜的蛋白質組成和結構,制成支架材料后又增加了與支架材料相關的特性,目前有關I型膠原蛋白或支架的某項/某些材料特性與軟骨修復性能因果關系的直接證據不足,一般認為通過某項/某些材料特性的表征不能直接預示體內修復效果。因此,宜在I型膠原材料特性表征的基礎上,建立對I型膠原生物學特性的體外生物學/細胞試驗的定量檢測方法,達成對I型膠原軟骨修復產品的關鍵質量控制。

      4.3.3生物安全性評價資料

      可參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》的要求提供產品免疫原性評價資料以及病毒滅活評價資料。

      Ⅰ型膠原軟骨修復產品的免疫原性的研究、評價與控制資料主要包括:免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據資料、免疫毒理學試驗資料、免疫原性風險相關的質量控制資料以及免疫原性相關不良事件資料等。應對熱原進行控制,致熱反應推薦采用家兔法。且應將內毒素水平控制列入出廠檢驗項目。對于通過提純去除免疫原性物質的Ⅰ型膠原蛋白,可通過雜蛋白的含量指標進行控制;對于通過脫細胞工藝去除免疫原性物質的Ⅰ型膠原蛋白,應考慮殘留細胞數量、殘留DNA數量和/或殘留α-Gal抗原的數量等指標。注冊申請人應根據具體產品特性,考慮需增加的性能研究項目,如端肽、損傷相關的分子模式(DAMPs)、核酸降解酶以及特異性抗體檢測,對于以上列舉的項目中,如有不適用項,亦應說明具體理由。

      在選擇免疫學評價項目和設計試驗方案時應充分考慮人與實驗動物的種屬差異。Gal抗原缺失動物可能是評價動物源性生物材料免疫原性的合適模型。如果結合“植入材料特異性抗體檢測”,可以同時檢測特異性抗Gal抗體之外的材料特異性抗體。Gal抗原缺失小鼠已被廣泛應用于異種免疫原性評價。

      在參考GB/T 16886.20分析選擇體外免疫學試驗時,要充分考慮樣品制備的合理性,比如使用浸提液用于實驗樣品時要充分分析和證明抗原物質是否全部被有效浸提出來。應客觀地分析實驗體系的局限性。建議參考最新文獻研究,合理選擇體外免疫學試驗方法,客觀地評價異種免疫原性風險。

      若產品采用常見的病毒滅活工藝,如有機物、射線、強酸等,其過程和方法相對成熟,申請人可采用文獻或歷史數據對病毒滅活效果進行評價,必要時針對申報產品開展病毒滅活試驗驗證。

      鑒于產品主要成分為膠原,宜考慮病毒滅活工藝對膠原性能的影響,以及對產品有效性的影響。

      4.4體外降解性能

      適宜的降解行為對軟骨組織修復具有重要作用,尤其需要關注材料的降解速率和軟骨組織再生速率的匹配。

      4.4.1宏觀形貌變化

      采用相機、光學顯微鏡等對降解不同程度的材料進行宏觀形貌的表征。

      4.4.2體積和質量的變化

      將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并標記體積,隨后將其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液(或膠原酶溶液)中并轉移至恒溫搖床(37℃), 在指定時間點 (如1、3、5、7、9、14和21天)取出,用濾紙擦掉樣品表面多余水分,進行稱重并測定樣品體積。樣品的降解率以質量變化率或者體積變化率表示,通過記錄樣品在不同時間點的降解率,獲得其隨時間變化的規律,分別計算質量和體積變化率。

      4.4.3 力學性能變化

      采用動態力學分析儀對不同降解時間點的膠原水凝膠樣品,參考4.2.3中的項目進行力學性能表征。

      4.5動物試驗研究

      4.5.1動物試驗決策及設計

      需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究,需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》進行,并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性,以及對臨床的借鑒意義。

      對于I型膠原軟骨修復產品,體內降解動物試驗研究可與常規動物試驗研究合并開展。I型膠原軟骨修復產品的動物試驗可以使用兔、犬、豬、羊等不同種屬的動物模型,采用形態學、組織生物化學、生物力學分析等進行評價。動物試驗方案設計宜明確的關鍵內容見本指導原則附錄。

      4.5.2實驗動物模型的選擇

      實驗動物模型應符合動物試驗目的,建立合適的動物疾病模型用于研究,并詳細說明選擇實驗動物模型的依據。實驗動物數量應保證結果具有可靠性,并結合統計學考慮。如選擇的實驗動物模型對于產品應用于人體的安全性分析具有局限性,需對研究結果的影響進行詳細說明。

      研發產品的生物學效應、機械性能、降解周期、降解產物同組織的相容性及組織反應研究中,宜盡量選用符合相關國家/行業標準的實驗動物,如兔、豬、犬、羊等。需要考慮I型膠原軟骨修復產品的固定方式以及材料脫落風險。

      4.5.3受試器械和對照品

      注冊申請人應對使用的受試器械和對照品進行詳細的描述,包括產品名稱、結構及組成(含配合使用的附件)、型號規格、使用數量、是否重復使用等信息。受試器械應為典型性產品,對照品宜優先選擇已上市的同類器械作為對照品。適當時,動物試驗中可設立陰性對照組和(或)空白對照組。

      4.5.4動物試驗持續時間

      實驗動物數量可結合研究目的、研究假設(如適用)、文獻信息、同類產品經驗等方面估計動物試驗數量。受試器械組關鍵觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面,建議預估動物試驗數量時,考慮因各種原因導致實驗動物過早死亡的情況。

      動物試驗的觀察時間宜根據產品的預期用途,評價指標及降解周期選擇研究持續時間,同時宜參考同類產品的研究情況。建議觀察時間點為1m、3m、6m、12m或以上。動物試驗應能觀察到產品降解特征且應觀察到產品完全降解、吸收,并且產品對靶組織及其他組織(如適用)的影響達到穩定狀態。在研究中應選擇多個觀察時間點,其設定應有合理依據。

      4.5.5評價標準

      按照臨床標準推薦的療效指標進行評價,并表征產品的降解特征。

      在動物試驗中,應對實驗動物進行完整的尸檢,包括大體和詳細的組織病理學檢查,評估指標至少包括產品降解、組織再生等情況。建議評價指標詳見本指導原則附錄。

      4.5.6動物試驗方案和報告要求

      動物試驗研究方案和研究報告應至少包括但不局限于以下內容:

       試驗目的

       試驗器材或試劑

       動物的種類、數量及該種類作為受試動物的合理性解釋及

      選擇依據

       試驗方法(樣品準備、動物準備、手術方法)、術前準備、

      目標器官/組織、手術切口控制等

       對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據

        動物模型的種類及建立方法

        產品的使用步驟及時間

        觀察方法、觀察指標與觀察周期

        數據統計學分析過程

       結果判定標準與試驗結論

       有效性標準

       安全性指標

       試驗研究的結論

      4.6滅菌工藝研究

      描述用于保證產品無菌的質量保證體系,明確滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL)。I型膠原軟骨修復產品的無菌保證水平(SAL)需達到10-6。

      該類產品一般為滅菌包裝交付,需提供滅菌工藝驗證報告。對于經環氧乙烷滅菌的產品,需提供滅菌結果確認和過程控制報告,具體可參照GB 18279系列標準。

      對于經輻照滅菌的產品,需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告。需評價滅菌方法(包括不同輻照源)對于產品性能的影響,并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據,具體可參照GB 18280系列標準。

      滅菌過程可對水凝膠或其他添加物質(例如賦形劑等)的性質產生影響。這些都宜在分析表征數據時加以考慮。在某種類別的水凝膠不適用常規滅菌方法時,宜在無菌條件下生產水凝膠,并考慮增加控制措施,例如參考藥品《除菌過濾技術及應用指南》進行除菌過濾,提供相應的驗證資料。需注意,經過濾的膠原溶液的黏度可能改變分子量,宜在除菌過濾驗證資料中加以評估。

      4.7穩定性研究

      申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。在此基礎上,宜將水凝膠產品儲存在溫度和pH值可調控的環境中。

      貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據,論證阿列紐斯方程中各項參數對凝膠組分的適用性,否則宜提供產品實時老化試驗報告。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料,則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

      貨架有效期的確定需建立在科學試驗的基礎上,如穩定性試驗,其目的是考察產品在溫度、濕度、光線、重力的影響下隨時間變化的規律,為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時通過試驗建立產品的有效期。因此,申請人在申報產品注冊時,需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等,同時需結合產品性能指標要求,提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

      申請人需提交運輸穩定性驗證資料,可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行,如:產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等,提交運輸穩定性驗證資料,證明在規定的運輸條件下,運輸過程中環境條件不會對產品的特性和性能造成不利影響。

      (四)臨床評價資料

      注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下,按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

      本指導原則涉及的I型膠原軟骨修復凝膠類產品為高風險器械,基于目前的審評經驗,除《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》第三部分第(一)款中可考慮免于開展臨床試驗的情形,原則上此類產品需要開展臨床試驗。臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》開展,并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

      申請人如有境外臨床試驗數據,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

      (五)產品說明書和標簽樣稿

      1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求》中的相關要求。

      2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境(含工作條件)有要求的,在說明書中需予以明確。

      3.當產品在臨床使用時需與其他產品配合,應在說明書予以明確,研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示,不應過度注射或植入材料,以避免在損傷部位產生張力。對于固定形狀材料,說明書中需說明手術時是否可以進行切割修整。

      (六)質量管理體系文件

      按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

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